Des souris « humanisées » pour des traitements personnalisés

le syndrome de Rasmussen

L’encéphalite focale de Rasmussen, ou syndrome de Rasmussen, est une maladie aussi rare qu’impitoyable. De zéro à deux cas sont diagnostiqués chaque année au Canada. Elle touche presque toujours les enfants et déclenche des crises d’épilepsie qui finissent par résister aux traitements classiques et devenir continues. La seule solution est souvent de déconnecter les deux hémisphères du cerveau ou même d’en retirer certaines parties, avec toutes les conséquences neurologiques que cela implique. La maladie provoque une inflammation dans le cerveau qui fait mourir les tissus. Mais quant à savoir ce qui cause cette inflammation, les chercheurs sont dans le noir depuis longtemps. Virus ? Maladie auto-immune ? « Le débat persiste depuis la description de la maladie par Théodore Rasmussen, il y a plus de 50 ans », dit le Dr Alexandre Prat, professeur en neurosciences à l’Université de Montréal et chercheur au centre de recherche du CHUM. Le très faible nombre de patients et le fait qu’aucun animal ne semble en souffrir rendent les études très difficiles.

Des souris humanisées

Pour faire débloquer les recherches, des chercheurs du CHUM et de l’hôpital Sainte-Justine ont eu l’idée d’utiliser des souris « humanisées ». Ces souris conçues en laboratoire n’ont aucun système immunitaire. On peut toutefois leur greffer des cellules immunitaires humaines. « On dit que la souris est humanisée parce qu’elle acquiert alors le système immunitaire de l’humain dont elle a reçu les cellules », explique le Dr Alexandre Prat. Les scientifiques ont prélevé des cellules immunitaires de patients atteints du syndrome de Rasmussen et les ont greffées à de telles souris. Cinq à six semaines plus tard, les souris étaient malades elles aussi. Pour les chercheurs, le fait que les cellules immunitaires ont causé la maladie était un gros point pour la thèse de la maladie auto-immune (dans ce type de maladie, le patient est attaqué par son propre système immunitaire). Il restait quand même la possibilité qu’un virus ait été transféré aux souris pendant la greffe des cellules immunitaires. Pour éliminer cette possibilité, les chercheurs ont irradié les cellules avant de les transférer. Les virus sont connus pour résister à l’irradiation. Or, cette fois, les souris n’ont pas contracté la maladie. Cette preuve par élimination tranche le débat et montre que ce sont bel et bien les cellules immunitaires qui causent le syndrome de Rasmussen. Les résultats ont été publiés dans la revue Journal of Clinical Investigation.

Des défenseurs qui passent à l’attaque

En provoquant la maladie chez les souris, les chercheurs ont aussi pu la voir évoluer en direct pour la première fois. Ils ont ainsi noté que les cellules immunitaires agissent de façon très étrange. En temps normal, ces cellules circulent dans le sang et défendent le corps contre les virus. Mais dans le cas du syndrome de Rasmussen, ces défenseurs se prennent soudainement pour des attaquants. Ils montent au cerveau, où ils ne sont pas censés se trouver, et causent des dommages. Pourquoi ces Jeff Petry se prennent-ils soudain pour des Jonathan Drouin ? Là-dessus, le mystère est total. « La prochaine étape, pour nous, est de récolter les cellules immunitaires humaines qui infiltrent et attaquent les cerveaux de souris. Puis, avec des techniques de biologie moléculaire assez sophistiquées, on va déterminer leurs caractéristiques et voir en quoi elles sont différentes des cellules immunitaires normales », explique le Dr Prat, qui travaille notamment avec les Drs Elie Haddad et Lionel Carmant, de l’hôpital Sainte-Justine.

Des « avatars » pour chaque patient

Non contents d’avoir tiré profit des souris humanisées pour percer certains mystères du syndrome de Rasmussen, les chercheurs rêvent maintenant d’avoir recours à ces animaux pour aider directement les malades. L’un des problèmes de la maladie est son diagnostic. Les causes de l’épilepsie sont multiples, et il est souvent difficile de savoir si c’est vraiment le syndrome de Rasmussen qui provoque les crises. En prélevant des cellules immunitaires chez les patients qu’on soupçonne d’en être atteints et en les greffant à des souris humanisées, on n’aurait qu’à voir si la maladie se développe chez elles pour établir le diagnostic. « En ayant un diagnostic beaucoup plus précoce, on pourrait traiter les patients de façon appropriée beaucoup plus rapidement », explique le Dr Prat.

L’autre problème est qu’on peut traiter les patients atteints du syndrome de Rasmussen avec plusieurs types d’anti-inflammatoires, mais chaque patient répond différemment aux différents médicaments et trouver la bonne combinaison peut prendre beaucoup de temps. Pour chaque patient, Alexandre Prat rêve de créer une vingtaine de souris possédant exactement le même système immunitaire que lui et qui lui serviraient d’« avatars ». « On pourrait tester en parallèle, chez ces 20 souris, quel traitement serait le plus efficace pour ce patient en particulier. C’est vraiment du traitement personnalisé. » La thèse, évidemment, fonctionne seulement si la souris et l’humain réagissent de la même manière aux médicaments. Mais puisque les deux êtres ont le même système immunitaire, les chercheurs ont bon espoir que ce sera le cas. « Nous sommes des médecins et des chercheurs, dit Alexandre Prat. Si on perdait espoir, on arrêterait de travailler. On ne doute pas que c’est assurément une voie à explorer. »